三忍之战告终，因为被鸣人想当火影的决心及意志所感动，击退大蛇丸后，她决定返回木叶忍者村出任第五代火影一职。她对血的恐惧亦在这次战役中自行治愈，也把家传项链再次送给鸣人，并期待鸣人将来能成为火影。她所给予的项链日后也发挥作用，因为来自暗部的大和能够通过项链控制鸣人的九尾查克拉，能有效控制鸣人不化身为九尾妖狐（后来项链在与佩恩的战斗中被尾化的鸣人捏碎了）。
纲手回村后，担任第五代火影，在静音的辅助下，协助处理木叶忍者村的大小事，例如：佐助叛逃，跟其他村交涉活动建立良好关系，为受伤的旗木卡卡西、李洛克及秋道丁次进行治疗，接受国内国外的各项任务及安排担任的忍者。不过，最令她烦恼的不是这些职务，而是在担任火影后仍未减少的债务，反而不断增加。
她有时喜欢喝酒、睡觉、偷闲，故钢子铁及神月出云对纲手偷懒的行为不满。鸣人与自来也修行离开两年半，其间她也在火影岩上刻上自已的雕像。传承徒弟春野樱，将一身忍术及其技能交给春野樱。
佩恩袭击木叶
自来也在去雨忍之前曾经向纲手告白（最终没有说出口）。纲手在自来也走后下了一个赌，她赌自来也不能回来（因为自己逢赌必输，她想让自来也回来），可自来也在与佩恩战斗中沉入海底，下落不明没有回来。在得知自来也死后，纲手伤心不已。但身为火影的她，很快的收拾心情，一方面安排鸣人前往妙木山修行。另一方面安排人员解读自来也在蛤蟆深作身上遗下的暗号，及解剖其中一名佩恩的躯壳以制订对敌放案。不久之后，“六道佩恩”突然来袭，木叶各处死伤枕籍，身为五代火影的纲手，在叫回鸣人之前使用通灵之术召唤蛞蝓，并把自身的所有查克拉给予蛞蝓，蛞蝓通过分裂到各处为受伤的忍者以及村民进行治疗。
就任火影
在鸣人与佩恩战斗期间，因她透过蛞蝓为众木叶伤者治疗而耗用大量查克拉，故战之后回复老年状态陷入昏迷。火之国紧急会议召开，由于纲手查克拉使用过度昏迷不醒，火之国大名决定选举新的火影，虽然奈良鹿久推荐卡卡西，但大名受团藏的控制而任命其为六代目火影，团藏也开始实现他的野心。
第四次忍界大战
在获知鬼鲛夺去木叶的相关资料，和其他四影召开会议讨论如何掌握军事情报的“晓”成员。随即派遣奈良鹿角与情报队一起行动，并且命令救护后援队马上集合应对忍界战争。后来鸣人与奇拉比欲前往战场，却被雷影阻挡并展开对决，纲手出面表明“应该让人柱力在战场上发挥其才能”的立场，同意鸣人与奇拉比前往战场协助。后来纲手得知真正的斑被秽土转生召唤出来并让我方兵力大幅的死亡，纲手便决定立刻前往战场，她要求用雷影的秘术“天送之术”送她到战场，雷影也同意一并前往，纲手认为对付斑的火遁必须要有强大的水遁忍者，于是在身上作标记，在抵达战场后有四代火影的护卫队以飞雷神之术将水影传送至战场。
纲手与雷影抵达战场时刚好阻止了斑与二代土影的进攻，并且反击，这时纲手解放“禁术·创造再生”，因是光速传送，一般人肉体可能早就被撕裂，纲手只有部分撕裂，伤势不大碍，所以解放一些查克拉进行再生。
在战斗期间，斑得知纲手是初代孙女并要把她先收拾掉，因为纲手是千手柱间的孙女，斑于是说，纲手，你这程度的医疗忍术只不过苟延残喘一会罢了，和柱间比起来简直是一个天上一个地下。和他比起来，作为千手柱间的子孙你有什么可以拿出手？连木遁也不会，医疗忍术也不如柱间，甚至还是个弱女子。纲手回答，我虽然是初代火影的子孙，但是我的确不会木遁，同初代不用结印的医疗忍术比起来我也没什么了不起的。但是我可不是一个弱女子，我拥有的不是纯粹的力量，而从初代那里传承下来的火之意志才是我真正的力量，别小看火的意志！随后以怪力击败斑的木遁分身，却被斑以须佐能乎刺穿身体，但是她斩断须佐能乎后，“百豪之术”虽然使伤口自动复合，却还面对着五个斑的木分身。最后五影被宇智波斑击败，纲手的身体也被宇智波斑用树界降延打成两段，重伤之下召唤蛞蝓为自己和其他四影疗伤。
最后一战
赶到战场的大蛇丸治好纲手，并与其他四影赶往战场对抗即将成为十尾人柱力的斑[25]，纲手和小樱一同召唤出湿骨林蛞蝓的十分之一为忍者联军疗伤，但查克拉也因此基本耗尽，在鸣人被我爱罗救下时我爱罗请纲手协助治疗，而纲手已无力施展医疗忍术，便把鸣人托付给了小樱一人。
和春野樱一起召唤出十分之一的蛞蝓
宇智波斑开启无限月读后，纲手中月读被神树触手全身包裹住。梦中的他和成为火影的加藤断在一起，并且看到和大蛇丸在一起的自来也正将小黄书塞给她的弟弟千手绳树。
故事的最后，无限月读被破解，纲手和大家一道都被解放。在漫画版700话的大结局中，纲手退休后和老一代的雷、水、土影聚会，实际上就是几个退休的老同志、老领导们一起聊天、发牢骚和喝酒。
兜：了不起的人，久未战斗还能有如此实力，这就是三忍吗！
奇拉比：啊、火影的胸确实挺大的
自来也：她是初代火影与二代火影的孙女，在医疗领域无人能超越。
自来也：没错，我就是要去寻找和我并成为三忍的。拥有去除一切病痛的蛞蝓使者纲手！
赤砂之蝎：木叶的火影纲手被公认为是一位超一流的医疗忍者！
千代婆婆：比我更加擅长解毒的只有木叶的那个玩蛞蝓的小妞，在忍者大战期间她破解了我所有的毒药，还制作出了解药。
鹿久：毕竟她是三忍中的一点红啊，是这个世界上最美丽最强大的女性。
凯：每当看到学生们受苦的时候就会想到那位医疗专家，要是她在木叶那该多好啊。
土影：没想到喋喋不休的蛞蝓公主还健在啊！
宇智波斑：的确不是个弱女子。
秋道丁座：纲手大人是不会输的，正因如此，她是三忍中唯一存活至今的人。
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